引言：慢性白血病概述

慢性白血病（Chronic Leukemia）是一种起病缓慢、病程较长的血液系统恶性肿瘤，主要特征是骨髓中异常白细胞的无限制增殖。与急性白血病不同，慢性白血病的细胞分化相对较好，病情发展缓慢，患者可能在数月甚至数年内无明显症状。根据细胞类型，慢性白血病主要分为慢性髓系白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML，简称“慢粒”）和慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL，简称“慢淋”）。这两者在病因、临床表现、诊断标志和治疗策略上存在显著差异。

复习口诀“慢粒慢淋要分清 慢粒费城染色体 慢淋淋巴细胞增 靶向药物伊马替尼 治疗首选酪氨酸激酶抑制剂”简洁地概括了核心要点：首先区分慢粒和慢淋；慢粒的特征是费城染色体（Philadelphia chromosome）阳性；慢淋的特征是淋巴细胞异常增殖；治疗上，伊马替尼（Imatinib）作为靶向药物代表，是慢粒的首选治疗，属于酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）。下面，我们将逐一详细解析这些内容，提供全面的特征描述、诊断方法和治疗策略，帮助读者系统复习和理解。

慢粒（CML）：特征与诊断

慢粒的基本特征

慢性髓系白血病（CML）是一种骨髓增殖性肿瘤，主要影响髓系细胞（包括粒细胞、单核细胞等）。其发病机制源于9号染色体和22号染色体的易位，形成费城染色体（Ph染色体），导致BCR-ABL融合基因的产生。这个融合基因编码一种异常活跃的酪氨酸激酶，驱动白细胞的过度增殖和凋亡抑制。

慢粒的临床表现通常隐匿，患者可能在体检时偶然发现。典型症状包括：

  • 全身症状：疲劳、体重减轻、盗汗、低热（类似“B症状”）。
  • 脾肿大：约50-90%的患者出现脾脏肿大，导致左上腹不适或饱胀感。
  • 出血倾向：由于血小板功能异常，可能出现鼻出血、牙龈出血或瘀斑。
  • 高代谢状态：白细胞增多导致基础代谢率升高。

实验室检查是诊断的关键：

  • 血常规：白细胞计数显著升高（通常>25×10^9/L，甚至可达数百×10^9/L），以中性粒细胞为主，伴有各阶段幼稚细胞。血小板正常或增多，贫血轻度。
  • 骨髓象：增生极度活跃，粒系为主，巨核细胞增多。
  • 细胞遗传学：费城染色体阳性（通过染色体核型分析或FISH检测）。
  • 分子生物学：BCR-ABL融合基因阳性（通过RT-PCR检测）。

诊断标准与分期

根据世界卫生组织（WHO）和欧洲白血病网（ELN）标准，CML诊断需满足：Ph染色体或BCR-ABL阳性，外周血或骨髓中粒细胞增多，并排除其他原因。

CML分为三个阶段：

  1. 慢性期（Chronic Phase）：最常见，占诊断时的85-90%。症状轻微，细胞分化较好，治疗反应最佳。
  2. 加速期（Accelerated Phase）：白细胞增多加重，脾肿大加剧，出现贫血或血小板减少，原始细胞增多（10-19%）。
  3. 急变期（Blast Phase）：类似急性白血病，原始细胞>20%，预后差。

完整例子：一位55岁男性患者，因常规体检发现白细胞升高（WBC 150×10^9/L）就诊。脾脏肿大至肋下5cm，无明显症状。骨髓检查显示Ph染色体阳性，BCR-ABL转录本高表达。诊断为CML慢性期，立即启动靶向治疗。

慢淋（CLL）：特征与诊断

慢淋的基本特征

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B淋巴细胞的克隆性增殖疾病，属于非霍奇金淋巴瘤的一种。其特征是外周血、骨髓和淋巴组织中单克隆B淋巴细胞的积累，这些细胞表达CD5、CD19、CD20和CD23等表面标志。CLL的发病与遗传、环境因素（如辐射）和免疫功能异常相关，进展缓慢，但部分患者可转化为更侵袭性的淋巴瘤（如Richter转化）。

临床表现多样，许多患者无症状，仅在血常规异常时发现。常见症状包括：

  • 淋巴结肿大：最常见（50-80%），颈部、腋窝或腹股沟淋巴结无痛性肿大。
  • 脾肿大：约20-50%的患者出现。
  • 全身症状：疲劳、发热、盗汗、体重减轻（B症状）。
  • 免疫功能异常：易感染（如肺炎），自身免疫性溶血性贫血或血小板减少。
  • 晚期并发症：骨髓衰竭导致贫血、出血。

实验室检查：

  • 血常规：淋巴细胞计数持续升高（>5×10^9/L，持续至少3个月），绝对计数>5×10^9/L是诊断标准。白细胞可正常或升高，贫血和血小板减少常见于晚期。
  • 骨髓象：淋巴细胞浸润>30%。
  • 流式细胞术：单克隆B细胞表达CD5、CD19、CD20、CD23，FMC7阴性。
  • 遗传学：约50%患者有染色体异常（如del(13q)、del(11q)、del(17p)），IGHV突变状态影响预后。

诊断标准与分期

CLL诊断需满足：外周血单克隆B淋巴细胞>5×10^9/L，典型免疫表型；或<5×10^9/L但骨髓浸润>30%。分期系统包括Rai分期（美国）和Binet分期（欧洲）：

  • Rai分期：0期（淋巴细胞增多）；I-II期（淋巴结肿大、脾/肝肿大）；III-IV期（贫血、血小板减少）。
  • Binet分期：A期（个淋巴结区域肿大，无贫血/血小板减少）；B期（≥3个区域）；C期（贫血或血小板减少）。

完整例子：一位65岁女性，因反复上呼吸道感染就诊。血常规显示淋巴细胞12×10^9/L，流式细胞术确认单克隆B细胞（CD5+、CD19+、CD23+）。无淋巴结肿大，但有轻度贫血（Hb 100g/L）。诊断为CLL Rai I期/ Binet A期，预后良好，观察等待。

治疗策略：靶向药物与首选方案

慢粒的治疗：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为核心

慢粒的治疗革命性地改变了慢性白血病的管理，从传统的化疗（如羟基脲、干扰素）转向靶向治疗。首选药物是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），它们特异性抑制BCR-ABL融合蛋白的激酶活性，诱导细胞凋亡。

首选药物：伊马替尼（Imatinib）

  • 作用机制：竞争性结合BCR-ABL的ATP结合位点，阻断信号传导通路（如RAS/RAF/MAPK、PI3K/AKT），抑制细胞增殖并促进凋亡。
  • 剂量与用法：初始剂量400mg/天，口服。需空腹服用，避免与CYP3A4抑制剂（如葡萄柚汁）同服。
  • 疗效：在慢性期，8年生存率>85%，分子学缓解率（BCR-ABL转阴）可达50%以上。通过定量PCR监测BCR-ABL水平（目标<0.0032%）。
  • 副作用：常见水肿（眼周、下肢）、恶心、肌肉痉挛、皮疹、血细胞减少。罕见肝毒性、心脏问题。需定期监测血常规、肝肾功能、心电图。
  • 耐药管理：约20-30%患者出现耐药（BCR-ABL突变），需换用第二代TKI（如达沙替尼Dasatinib 100mg/天，或尼洛替尼Nilotinib 800mg/天）。第三代药物普纳替尼（Ponatinib）用于T315I突变。

完整治疗流程例子：

  1. 诊断后：确认慢性期，启动伊马替尼400mg/天。
  2. 监测：3个月后评估血液学缓解（WBC<10×10^9/L）；6个月评估细胞遗传学缓解（Ph+细胞%）；12个月评估分子学缓解。
  3. 优化：若未达最佳响应，增加剂量至800mg/天或换药。
  4. 长期管理：持续治疗至深度分子学缓解维持至少2年，可考虑停药（TFR, Treatment-Free Remission）。
  5. 加速/急变期：TKI联合化疗（如伊马替尼+阿糖胞苷），或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为根治选项。

其他治疗选项：干扰素α（旧方案，现少用）；allo-HSCT用于高危或耐药患者（治愈率60-80%，但有移植物抗宿主病风险）。

慢淋的治疗：分层与个体化

慢淋治疗不急于启动，许多低危患者可“观察等待”（Watch and Wait），直至出现症状或进展。治疗指征包括：B症状、进行性淋巴结肿大、脾肿大、贫血/血小板减少、淋巴细胞倍增时间个月。

首选方案：根据年龄、体能状态和遗传风险分层。

  • 低危/无del(17p)/TP53突变：化学免疫治疗，如FCR方案（氟达拉滨Fludarabine + 环磷酰胺Cyclophosphamide + 利妥昔单抗Rituximab）。利妥昔单抗是抗CD20单抗，增强免疫杀伤。
    • 剂量：氟达拉滨25mg/m²/天，第1-5天；环磷酰胺250mg/m²/天，第1-5天；利妥昔单抗375mg/m²第1天，每28天一周期，共6周期。
    • 疗效：完全缓解率70%，无进展生存期延长至5-7年。
  • 高危（del(17p)/TP53突变）或老年患者：靶向药物首选BTK抑制剂（如伊布替尼Ibrutinib 420mg/天，口服）或BCL-2抑制剂（如维奈托克Venetoclax，渐增剂量至400mg/天）。
    • 伊布替尼作用机制：抑制B细胞受体信号通路中的BTK激酶，阻断癌细胞生存信号。
    • 疗效：在高危患者中，5年生存率>70%，优于化疗。
    • 副作用：出血风险（避免抗凝）、心律失常（房颤）、感染、高血压。需监测心电图、血常规。
  • 其他：idelalisib（PI3K抑制剂）+利妥昔单抗用于复发患者；CAR-T细胞疗法或移植用于难治病例。

完整治疗流程例子：

  1. 诊断后：Rai II期，无高危因素。观察至症状出现。
  2. 启动治疗：FCR方案6周期，每周期监测血常规和淋巴结大小。
  3. 维持：利妥昔单抗单药维持1年。
  4. 复发管理：若复发，换伊布替尼，持续口服直至进展。
  5. 监测：每3-6个月评估CLL细胞计数、IgH突变状态。

复习口诀的扩展与临床启示

口诀“慢粒慢淋要分清”强调鉴别诊断的重要性：慢粒以髓系增殖为主，Ph染色体阳性；慢淋以淋巴系为主，无Ph染色体。“慢粒费城染色体 慢淋淋巴细胞增”突出标志物差异，指导精准检测。“靶向药物伊马替尼 治疗首选酪氨酸激酶抑制剂”聚焦慢粒的革命性治疗，但需注意慢淋的治疗更依赖免疫化疗和新型靶向药，而非TKI。

临床启示：

  • 预防与早期筛查：高危人群（如辐射暴露者）定期血常规；家族史患者遗传咨询。
  • 生活质量：TKI和BTK抑制剂改善生存，但需管理副作用（如伊马替尼的水肿用利尿剂缓解）。
  • 最新进展：2023年指南推荐深度分子学监测；慢淋的Venetoclax+Obinutuzumab方案获FDA批准，作为一线选择。
  • 患者教育：强调依从性，避免自行停药；心理支持因慢性病程。

通过这个复习框架，读者可系统掌握慢性白血病的核心知识。若有具体病例或最新研究需求，可进一步探讨。