慢性粒细胞白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）是一种起源于骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病，其特征是费城染色体（Philadelphia chromosome, Ph）的形成，即t(9;22)(q34;q11)染色体易位，导致BCR-ABL1融合基因的产生。该融合基因编码具有持续酪氨酸激酶活性的BCR-ABL1蛋白，驱动白血病细胞的异常增殖和存活。CML的自然病程通常分为慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP），其中慢性期是治疗的关键窗口期。随着酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）的出现，CML的治疗格局发生了革命性变化，患者的生存期从过去的2-3年显著延长至接近正常人群水平。然而，耐药、不良反应、疾病进展及长期管理等问题仍需深入探讨。本文通过剖析典型临床案例，结合最新研究进展，系统阐述CML的治疗策略、挑战及临床启示，旨在为临床实践提供参考。

一、CML的病理生理与治疗基础

CML的发病机制核心在于BCR-ABL1融合基因。该基因通过激活下游信号通路（如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT等），促进细胞增殖、抑制凋亡、增强DNA修复能力，并干扰正常造血功能。TKIs通过竞争性结合BCR-ABL1蛋白的ATP结合位点，抑制其激酶活性，从而阻断异常信号传导，诱导白血病细胞凋亡。

目前，CML的治疗主要依赖TKIs，根据其作用机制和临床特点分为三代：

  • 第一代TKI：伊马替尼（Imatinib），是首个获批的CML靶向药物，显著改善了患者预后。
  • 第二代TKI：包括达沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）和博舒替尼（Bosutinib），具有更强的BCR-ABL1抑制活性，对部分伊马替尼耐药突变有效，且起效更快。
  • 第三代TKI：普纳替尼（Ponatinib），可克服T315I等“守门员”突变，但心血管毒性风险较高。

治疗目标包括血液学缓解（CHR）、细胞遗传学缓解（CyR）和分子学缓解（MR），其中分子学缓解（如主要分子学缓解MMR，即BCR-ABL1转录本水平≤0.1%）是长期无进展生存的关键指标。此外，对于达到深度分子学缓解（如MR4.5，BCR-ABL1转录本水平≤0.0032%）的患者，可考虑尝试TKI停药（TFR，治疗-free remission）。

二、典型案例剖析

案例1：初治慢性期CML患者——伊马替尼治疗与长期管理

患者信息：男性，45岁，因乏力、脾大就诊。血常规：WBC 120×10⁹/L，Hb 110 g/L，PLT 450×10⁹/L。骨髓检查：粒系增生明显活跃，Ph染色体阳性（t(9;22)），BCR-ABL1融合基因阳性（p210型）。诊断为CML慢性期。

治疗过程：

  1. 初始治疗：给予伊马替尼400mg/日口服。治疗3个月后，血常规恢复正常（CHR），BCR-ABL1转录本水平降至10%（IS，国际标准）。
  2. 治疗反应评估：治疗6个月时，BCR-ABL1转录本水平降至1%（IS），达到部分细胞遗传学缓解（pCyR）；治疗12个月时，BCR-ABL1转录本水平降至0.1%（IS），达到主要分子学缓解（MMR）。
  3. 长期随访：持续治疗5年后，BCR-ABL1转录本水平维持在0.01%（IS），达到MR4.5。患者无明显不良反应，生活质量良好。
  4. 停药尝试：在持续MR4.5超过2年后，经多学科团队评估，患者接受TFR。停药后每3个月监测BCR-ABL1转录本水平，前12个月无反弹，成功维持TFR。

临床启示：

  • 早期诊断与治疗：CML慢性期是治疗的最佳时机，早期使用TKI可显著提高缓解率。本例患者在初诊时即启动伊马替尼治疗，快速达到深度分子学缓解。
  • 长期监测的重要性：TKI治疗期间需定期监测血常规、BCR-ABL1转录本水平（每3-6个月），以评估疗效和及时发现耐药。本例通过持续监测，确保了治疗反应的稳定性。
  • TFR的可行性：对于达到深度分子学缓解的患者，TFR是可行的，但需严格筛选患者（如慢性期、无高危因素、治疗反应良好），并加强监测。本例成功TFR，避免了长期用药的不良反应和经济负担。

案例2：伊马替尼耐药患者——转换为二代TKI

患者信息：女性，38岁，诊断为CML慢性期，初始接受伊马替尼400mg/日治疗。治疗6个月后，BCR-ABL1转录本水平仅降至5%（IS），未达到pCyR。治疗12个月时，BCR-ABL1转录本水平仍为2%（IS），未达到MMR。基因检测发现BCR-ABL1激酶区突变（Y253H）。

治疗过程：

  1. 耐药评估：根据欧洲白血病网（ELN）指南，治疗6个月未达到pCyR或12个月未达到MMR，定义为治疗失败。基因检测确认Y253H突变，该突变对伊马替尼耐药，但对达沙替尼敏感。
  2. 转换治疗：停用伊马替尼，改用达沙替尼100mg/日口服。治疗3个月后，BCR-ABL1转录本水平降至0.5%（IS）；治疗6个月后，降至0.05%（IS），达到MMR；治疗12个月后，降至0.005%（IS），达到MR4.5。
  3. 长期管理：持续治疗3年，BCR-ABL1转录本水平维持在0.001%（IS），达到MR4.5。患者出现轻度胸腔积液，经对症处理后缓解。

临床启示：

  • 耐药机制与基因检测：伊马替尼耐药常见于BCR-ABL1激酶区突变（如Y253H、E255K、T315I等）。本例通过基因检测明确了耐药突变，为转换治疗提供了依据。临床中，对于治疗反应不佳的患者，应尽早进行BCR-ABL1激酶区突变检测。
  • 二代TKI的选择：不同二代TKI对突变谱的覆盖不同。达沙替尼对Y253H、E255K等突变有效，但需注意其胸腔积液、肺动脉高压等不良反应。本例转换后疗效显著，但需密切监测不良反应。
  • 治疗反应的动态评估：转换治疗后，需每3个月监测BCR-ABL1转录本水平，以评估疗效。本例通过及时调整，实现了深度分子学缓解。

案例3：加速期CML患者——联合治疗与疾病进展

患者信息：男性，52岁，诊断为CML慢性期，初始接受伊马替尼治疗。治疗2年后，患者出现脾大加重、血小板减少（PLT 80×10⁹/L），外周血原始细胞比例升高（10%）。骨髓检查：原始细胞占15%，Ph染色体阳性，BCR-ABL1转录本水平15%（IS）。诊断为CML加速期。

治疗过程：

  1. 加速期治疗：根据指南，加速期患者需强化治疗。停用伊马替尼，改用达沙替尼140mg/日口服。治疗1个月后，血常规改善，原始细胞比例降至5%；治疗3个月后，BCR-ABL1转录本水平降至2%（IS），达到部分细胞遗传学缓解。
  2. 疾病进展：治疗6个月后，患者出现发热、骨痛，血常规显示原始细胞比例升至30%，BCR-ABL1转录本水平升至20%（IS），进展为急变期（BP）。基因检测发现T315I突变。
  3. 急变期治疗：转换为普纳替尼45mg/日口服。治疗1个月后，原始细胞比例降至10%；治疗3个月后，BCR-ABL1转录本水平降至5%（IS），达到部分缓解。但患者出现严重心血管事件（心肌梗死），经抢救后稳定。
  4. 后续治疗：因普纳替尼毒性，改用奥雷巴替尼（Asciminib，新型变构抑制剂）200mg/日口服。治疗6个月后，BCR-ABL1转录本水平降至0.5%（IS），达到MMR。患者继续接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）评估。

临床启示：

  • 疾病进展的早期识别：CML从慢性期向加速期/急变期进展是治疗失败的重要原因。本例在治疗2年后出现脾大加重、血小板减少和原始细胞升高，提示疾病进展。临床中需密切监测症状、血常规和BCR-ABL1水平，及时调整治疗。
  • 加速期/急变期的治疗策略：加速期患者可尝试二代TKI或三代TKI，但急变期患者需更积极的治疗，包括TKI联合化疗、靶向治疗（如奥雷巴替尼）或allo-HSCT。本例在急变期使用普纳替尼后因毒性换用奥雷巴替尼，体现了个体化治疗的重要性。
  • T315I突变的处理：T315I是常见的“守门员”突变，对第一、二代TKI耐药。普纳替尼是经典选择，但心血管毒性大；奥雷巴替尼作为新型变构抑制剂，对T315I有效且安全性更好，为耐药患者提供了新选择。

三、CML治疗中的常见挑战与应对策略

1. 耐药问题

挑战：约20-30%的患者对伊马替尼原发耐药或继发耐药，主要机制包括BCR-ABL1激酶区突变、药物外排泵（如P-gp）过表达、白血病干细胞耐药等。 应对策略：

  • 基因检测：对于治疗反应不佳的患者，应尽早进行BCR-ABL1激酶区突变检测，指导TKI选择。
  • 二代/三代TKI：根据突变谱选择合适的TKI。例如，达沙替尼对多数突变有效，但T315I需用普纳替尼或奥雷巴替尼。
  • 联合治疗：对于难治性患者，可考虑TKI联合其他药物（如干扰素、去甲基化药物）或靶向治疗（如奥雷巴替尼）。
  • allo-HSCT：对于进展期或多重耐药患者，allo-HSCT仍是根治手段，但需权衡移植相关风险。

2. 不良反应管理

挑战：TKIs的不良反应影响患者依从性和生活质量，常见包括血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）、非血液学毒性（水肿、皮疹、胃肠道反应、心血管事件等）。 应对策略：

  • 预防与监测：治疗前评估患者基础疾病（如心血管、肺部疾病），治疗中定期监测血常规、肝肾功能、心电图等。
  • 剂量调整与暂停：根据不良反应严重程度调整剂量或暂停用药。例如，达沙替尼引起的胸腔积液可暂停用药并给予利尿剂，恢复后减量使用。
  • 对症支持：如伊马替尼引起的水肿可使用利尿剂，尼洛替尼引起的血糖升高需监测血糖并调整生活方式。
  • 患者教育：加强患者对不良反应的认知，提高自我管理能力。

3. 长期管理与停药

挑战：长期TKI治疗带来经济负担、心理压力和潜在累积毒性。TFR是减少长期用药的理想目标，但存在复发风险。 应对策略：

  • 严格筛选TFR候选者：需满足慢性期、持续深度分子学缓解（MR4.5以上）至少2年、无高危因素（如高白细胞计数、脾大、急变期病史）等条件。
  • 加强监测：TFR后每3个月监测BCR-ABL1转录本水平，前12个月是复发高风险期。若BCR-ABL1水平上升至0.1%（IS）以上，需立即重启TKI治疗。
  • 患者心理支持：TFR期间患者易焦虑，需提供心理疏导，强调复发后治疗仍有效。

四、临床启示与未来展望

1. 个体化治疗的重要性

CML治疗需根据患者年龄、合并症、疾病分期、基因突变、治疗反应等因素制定个体化方案。例如，老年患者或合并心血管疾病者，可优先选择尼洛替尼或博舒替尼（心血管风险较低）；年轻患者或追求快速缓解者，可选用达沙替尼。本案例中的患者通过基因检测指导治疗，实现了精准治疗。

2. 新型药物与治疗模式

  • 奥雷巴替尼（Asciminib）：作为首个变构抑制剂，通过结合BCR-ABL1的肉豆蔻酰口袋（Myristoyl pocket）抑制其活性，对T315I突变有效，且心血管毒性低。2021年获FDA批准用于T315I突变或耐药的CML患者，为耐药患者提供了新选择。
  • 联合治疗策略：研究显示，TKI联合干扰素或去甲基化药物（如阿扎胞苷）可增强抗白血病效应，但需更多临床试验验证。
  • 免疫治疗：CML的免疫微环境研究显示，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）可能对部分患者有效，但需谨慎评估风险。

3. 长期随访与多学科协作

CML的长期管理需要血液科、肿瘤科、药剂科、心理科等多学科团队协作。定期随访（包括血常规、BCR-ABL1水平、影像学检查）可早期发现疾病进展或不良反应。患者教育是提高依从性的关键，需通过多种方式（如APP、微信群）提供持续支持。

总结

慢性粒细胞白血病的治疗已从“绝症”转变为可控的慢性病，TKIs的广泛应用显著改善了患者预后。通过典型案例剖析，我们看到早期诊断、规范治疗、动态监测和个体化调整是成功管理CML的核心。耐药、不良反应和疾病进展仍是临床挑战，但新型药物（如奥雷巴替尼）和治疗策略（如TFR）为患者提供了更多选择。未来，随着对CML发病机制的深入理解，靶向治疗、免疫治疗和基因治疗有望进一步提升疗效，实现更多患者的治愈。临床医生应紧跟指南更新，结合患者具体情况，制定最佳治疗方案，同时关注患者的生活质量，实现“以患者为中心”的全程管理。