引言

急性白血病（Acute Leukemia）是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，其特征是骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血功能，导致贫血、出血、感染及器官浸润等一系列临床表现。作为血液系统最常见的恶性肿瘤之一，急性白血病的诊断和治疗一直是临床医学的重点和难点。本指南旨在为医学生、住院医师及初级血液科医师提供一个全面、系统的复习框架，从基础概念入手，逐步深入到临床表现、诊断标准及最新的治疗方案，帮助读者构建完整的知识体系。

1. 基础概念与分类

1.1 定义与流行病学

急性白血病是造血干/祖细胞在发育的某一阶段发生分化阻滞、凋亡受阻和恶性增殖，导致大量原始、幼稚细胞在骨髓中积聚，抑制正常造血功能的恶性疾病。根据世界卫生组织（WHO）的分类标准，急性白血病主要分为两大类：

  1. 急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）：起源于髓系造血干/祖细胞，占所有急性白血病的60%-70%，发病率随年龄增长而增加，中位发病年龄约65岁。
  2. 急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）：起源于淋巴系造血干/祖细胞，占所有急性白血病的30%-40%，是儿童最常见的恶性肿瘤，但也可发生于成人。

1.2 发病机制

急性白血病的发病是一个多步骤、多因素参与的过程，涉及遗传学异常、表观遗传学改变、信号通路异常激活等多个层面。

关键发病机制包括：

  1. 染色体异常与基因突变：

    • AML：常见染色体易位如t(8;21)(q22;q22)产生RUNX1-RUNX1T1融合基因，t(15;17)(q22;q21)产生PML-RARA融合基因（见于M3型），inv(16)(p13q22)产生CBFB-MYH11融合基因等。此外，FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、IDH1/2、TP53等基因突变在AML发病中起重要作用。
    • ALL：常见染色体易位如t(9;22)(q34;q11)产生BCR-ABL1融合基因（Ph染色体），t(12;21)(p13;q22)产生ETV6-RUNX1融合基因，t(4;11)(q21;q23)产生MLL-AF4融合基因等。此外，NOTCH1、FBXW7等基因突变在T-ALL中常见。

  2. 表观遗传学异常：DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等可导致关键抑癌基因沉默或癌基因激活。

  3. 信号通路异常：如RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等通路的异常激活促进白血病细胞增殖和存活。

4.微环境异常：骨髓微环境中的细胞因子、基质细胞等异常可支持白血病细胞的生存和耐药。

1.3 WHO分类（2022版）

2022年WHO分类对急性白血病的分类进行了重要更新，强调基因组学和分子特征在分类中的重要性。

AML的分类（基于分化程度和遗传学特征）：

  1. AML伴有重现性遗传学异常：

    • AML伴有t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
    • AML伴有inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22); CBFB-MYH11
    • AML伴有t(15;17)(q22;q21); PML-RARA（急性早幼粒细胞白血病）
    • AML伴有t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A
    • AML伴有t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
    • AML伴有inv(3)(q21q26.2)或t(3;3)(q21;q26.2); GATA2, MECOM
    • AML（原始巨核细胞）伴有t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
    • AML伴有突变型NPM1
    • AML伴有双等位基因CEBPA突变

  2. AML伴有骨髓增生异常相关改变：

    • 既往称为AML-MDS，这类AML通常有MDS病史或MDS相关细胞遗传学异常，预后较差。

  3. 治疗相关髓系肿瘤：

    • 由既往化疗或放疗引起的AML或MDS。

  4. AML，NOS（非特指型）：

    • 根据分化程度分为：AML minimal differentiation（微分化型）、AML without maturation（未成熟型）、AML with maturation（成熟型）、急性粒-单核细胞白血病（AMML）、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱粒细胞白血病、急性全髓增殖伴骨髓纤维化。

ALL的分类（基于免疫表型和遗传学特征）：

  1. B-ALL：

    • B-ALL伴有重现性遗传学异常：
      • B-ALL伴有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1（Ph+ ALL）
      • B-ALL伴有t(12;21)(p13;q22); ETV6-RUNX1
      • B-ALL伴有超二倍体
      • B-ALL伴有亚二倍体
      • B-ALL伴有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
      • B-ALL伴有t(1;19)(q23;p13); TCF3-PBX1
      • B-ALL伴有MLL重排（KMT2A重排）
      • B-ALL伴有BCR-ABL1样（Ph-like）遗传学异常
    • B-ALL，NOS

  2. T-ALL：

    • T-ALL伴有重现性遗传学异常（如NOTCH1、FBXW7突变）
    • T-ALL，NOS

2. 临床表现

急性白血病的临床表现主要源于骨髓正常造血功能受抑、白血病细胞增殖浸润以及机体免疫功能异常。起病多急骤，病程短，若不治疗，患者多在数月内死亡。

2.1 骨髓正常造血功能受抑的表现

  1. 贫血（Anemia）：

    • 机制：白血病细胞增殖抑制红系造血。
    • 表现：面色苍白、乏力、活动后心悸、气短、头晕、耳鸣等。贫血程度与病情严重程度相关，重者可出现贫血性心脏病。
    • 例子：一位45岁男性患者，因“进行性乏力、面色苍白2个月”就诊，血常规示Hb 65g/L（正常120-160g/L），MCV 90fL，网织红细胞0.5%，骨髓检查确诊为AML。

  2. 出血（Bleeding）：

    • 机制：血小板生成减少、功能异常及凝血功能障碍（如DIC，尤其在M3型）。
    • 表现：皮肤瘀点瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多、血尿、黑便，严重者可有颅内出血（致命）。
    • 例子：一位28岁女性，因“皮肤瘀斑、鼻出血3天”就诊，血常规示血小板10×10⁹/L（正常100-300×10⁹/L），凝血功能示PT、APTT延长，D-二聚体显著升高，骨髓检查为急性早幼粒细胞白血病（M3），并发DIC。

  3. 感染（Infection）：

    • 机制：中性粒细胞减少及功能异常，免疫功能低下。
    • 表现：发热（常为首发症状）、咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻、尿路刺激征、皮肤软组织感染等，感染可为细菌、真菌、病毒等，常见致病菌为革兰阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌）和革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌）。
    • 例子：一位60岁男性AML患者，化疗后第7天出现高热（体温39.5℃），伴寒战，血培养示铜绿假单胞菌，诊断为脓毒症，立即给予广谱抗生素治疗。

2.2 白血病细胞增殖浸润的表现

  1. 淋巴结肿大：

    • 特点：ALL较AML多见，常为全身性浅表淋巴结肿大，质地中等，无痛，活动度可。
    • 例子：一位8岁男孩，因“发热、颈部淋巴结肿大1周”就诊，查体见双侧颈部、腋下、腹股沟可触及多个肿大淋巴结，直径1-2cm，无痛，活动度可，血常规示白细胞异常增高，骨髓检查确诊为B-ALL。

  2. 肝脾肿大：

    • 特点：ALL多见，AML相对少见。多为轻至中度肿大，质地软至中等。
    • 例子：一位12岁女孩，诊断为ALL，查体肋下可触及脾脏3cm，质软，无触痛。

  3. 骨关节疼痛：

    • 机制：白血病细胞在骨髓腔内过度增殖，张力增高，或浸润骨膜、关节。
      • 特点：儿童ALL多见，常为胸骨压痛、四肢长骨疼痛，易误诊为关节炎或生长痛。
      • 例子：一位5岁男孩，因“双膝关节疼痛2周，伴发热”就诊，外院按“风湿性关节炎”治疗无效，后发现血常规异常，骨髓检查确诊为ALL。

  4. 中枢神经系统白血病（CNSL）：

    • 机制：白血病细胞浸润脑膜、脑实质、颅神经等。
    • 表现：头痛、呕吐、视物模糊、颈项强直、颅神经麻痹（如面瘫、复视），严重者可有意识障碍、抽搐。多见于ALL，尤其是高白细胞计数、T-ALL、Ph+ ALL患者。
    • 例子：一位30岁男性Ph+ ALL患者，诱导缓解后3个月出现头痛、呕吐，腰穿脑脊液压力300mmH₂O，白细胞计数50×10⁶/L，可见原始淋巴细胞，确诊为CNSL。

  5. 绿色瘤（Chloroma）/髓外白血病：

    • 机制：白血病细胞在骨髓外局限性增殖形成肿块，因含大量髓过氧化物酶呈绿色。
    • 表现：可发生于眼眶（导致突眼）、皮肤、软组织、骨骼、纵隔、睾丸等，局部肿块可压迫周围组织引起相应症状。 例子：一位18岁男性AML患者，因“左眼突出、视力下降1个月”就诊，CT示左眼眶内占位，手术切除病理示原始粒细胞，免疫组化MPO阳性，确诊为绿色瘤。

  6. 其他器官浸润：

    • 皮肤：结节、斑丘疹、紫蓝色硬结（白血病细胞皮肤浸润）。
    • 牙龈：牙龈增生、肿胀、出血，多见于急性单核细胞白血病（M5）。
    • 睾丸：无痛性肿大，多见于ALL化疗缓解后，是CNSL的庇护所。
    • 心脏：心肌浸润可导致心律失常、心力衰竭。
    • 肾脏：浸润可导致蛋白尿、血尿、肾功能不全。

2.3 其他表现

  1. 发热：除感染外，白血病本身也可引起发热（肿瘤热），通常为低热，无感染证据，抗生素治疗无效，但白血病缓解后可消失。
  2. 恶病质：晚期患者可出现消瘦、衰竭状态。

3. 实验室检查与诊断

3.1 血常规

  • 典型表现：
    • 贫血：正细胞正色素性贫血，Hb不同程度降低。
    • 血小板减少：多数患者血小板<100×10⁹/L，重者<20×10⁹/L。
    • 白细胞异常：多数患者白细胞计数可增高（>10×10⁹/L，甚至>100×10⁹/L，称为高白细胞白血病），也可正常或降低（×10⁹/L，称为白细胞不增多性白血病）。外周血涂片可见数量不等的原始、幼稚细胞（白血病细胞），但部分患者（约10%）外周血可无原始细胞（非白血性白血病）。
  • 例子：一位AML患者，血常规示WBC 85×10⁹/L，Hb 78g/L，PLT 25×10⁹/L，外周血涂片见80%原始粒细胞（Auer小体可见）。

3.2 骨髓检查

骨髓检查是诊断急性白血病的“金标准”。

  • 骨髓穿刺（Bone Marrow Aspiration）：

    • 目的：获取骨髓液，进行细胞形态学、细胞化学染色、免疫分型、染色体核型分析、分子生物学检测。
    • 表现：骨髓增生极度活跃或明显活跃，原始、幼稚细胞比例≥20%（AML）或≥25%（ALL，2022 WHO分类将ALL诊断阈值调整为≥25%），少数患者原始细胞比例<20%但伴有重现性遗传学异常也可诊断AML。红系、巨核系增生受抑。

  • 骨髓活检（Bone Marrow Biopsy）：

    • 目的：评估骨髓造血面积、细胞构成、纤维化程度，尤其适用于干抽患者。
    • 表现：骨髓增生极度活跃，原始细胞弥漫性或灶性浸润，正常造血细胞减少。

  • 细胞化学染色：

    • 过氧化物酶（POX）：AML阳性（急粒），ALL阴性。
    • 糖原染色（PAS）：ALL呈粗颗粒或块状阳性，AML呈阴性或弥散阳性。
    • 非特异性酯酶（NSE）：急性单核细胞白血病（M5）阳性，且能被氟化钠抑制；急性粒细胞白血病阴性或弱阳性，不被氟化钠抑制。
    • 例子：一位AML患者，骨髓原始细胞POX阳性率30%，PAS阴性，NSE阴性，支持急性粒细胞白血病诊断。

3.3 免疫分型（流式细胞术）

免疫分型通过检测白血病细胞表面的分化抗原（CD系列），确定其系列来源（髓系、B系、T系）和分化阶段，对诊断、分型、微小残留病（MRD）监测至关重要。

  • AML常用标志物：

    • 髓系：CD13、CD33、CD117、MPO、CD15、CD11b、CD14（单核系）。
    • 干/祖细胞：CD34、HLA-DR。
    • B系：CD19、CD79a（少数AML可表达，称为髓系抗原表达的ALL）。
    • T系：CD3、CD7（少数AML可表达）。

  • B-ALL常用标志物：

    • B系：CD19、CD22、CD79a、CD10（Common ALL）、CD20（部分）。
    • 干/祖细胞：CD34、TdT（末端脱氧核苷酸转移酶）。
    • 髓系抗原：CD13、CD33（可共表达，不影响ALL诊断）。

  • T-ALL常用标志物：

    • T系：CD3（胞内或表面）、CD2、CD5、CD7、CD1a。
    • 干/祖细胞：CD34、TdT。
    • 成熟阶段：CD4、CD8（可共表达）。

  • 例子：一位患者骨髓原始细胞表达CD13、CD33、CD117、MPO，不表达CD19、CD3，诊断为AML；另一位患者表达CD19、CD22、CD10、TdT，不表达CD13、CD3，诊断为B-ALL。

3.4 细胞遗传学与分子生物学检查

  • 染色体核型分析（G显带）：

    • 意义：检测染色体数目和结构异常，是预后分层的重要依据。
    • 例子：一位AML患者核型为t(15;17)(q22;q21)，诊断为M3，预后好。

  • 分子生物学检测（PCR、NGS、FISH）：

    • 意义：检测基因突变、融合基因，指导靶向治疗和预后判断。
    • 常用检测：
      • AML：FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、IDH1/2、TP53、RUNX1、ASXL1等基因突变；PML-RARA、RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11等融合基因。
      • ALL：BCR-ABL1融合基因（Ph染色体）、ETV6-RUNX1、MLL重排、IKZF1、PAX5、JAK-STAT通路基因突变等。
    • 例子：一位AML患者NGS检测发现FLT3-ITD突变（高危），NPM1突变（预后好），综合评估为中高危。

3.5 其他检查

  • 凝血功能：尤其M3型，需监测PT、APTT、FIB、D-二聚体，警惕DIC。
  • 生化检查：肝肾功能、电解质、LDH（常升高，反映肿瘤负荷）、尿酸（化疗后易升高，警惕肿瘤溶解综合征）。
  • 腰穿及脑脊液检查：怀疑CNSL时进行，测压力、常规、生化、细胞学找白血病细胞。
  • 影像学检查：CT/MRI评估纵隔、腹部、中枢神经系统浸润；PET-CT评估髓外浸润。

4. 诊断与鉴别诊断

4.1 诊断标准

急性白血病诊断标准（基于WHO分类）：

  1. AML：

    • 骨髓或外周血原始细胞≥20%。
    • 或存在重现性遗传学异常（如t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等），即使原始细胞<20%也可诊断。
    • 或急性红白血病（原始细胞≥20%，且红系前体细胞≥50%）。
    • 或急性巨核细胞白血病（原始细胞≥20%，且原始巨核细胞≥50%）。

  2. ALL：

    • 骨髓或外周血原始淋巴细胞≥25%（2022 WHO分类）。
    • 免疫分型证实为淋巴系来源。

4.2 诊断流程

  1. 临床怀疑：根据临床表现（贫血、出血、感染、浸润）和血常规异常。
  2. 骨髓穿刺：形态学+细胞化学染色，原始细胞≥20%（AML）或≥25%（ALL）。
  3. 免疫分型：确定系列来源（髓系、B系、T系）。
  4. 细胞遗传学与分子生物学：进行预后分层和靶向治疗指导。
  5. 全面评估：包括体能状态、器官功能、感染评估等。

4.3 鉴别诊断

急性白血病需与以下疾病鉴别：

  1. 骨髓增生异常综合征（MDS）：原始细胞<20%，病态造血明显，但部分MDS可转化为AML。
  2. 再生障碍性贫血（AA）：全血细胞减少，但骨髓增生低下，无原始细胞增多。
  3. 传染性单核细胞增多症：发热、淋巴结肿大、肝脾肿大，但血常规异型淋巴细胞增多，骨髓正常。
  4. 粒细胞缺乏症：中性粒细胞绝对值<0.5×10⁹/L，但红细胞、血小板正常，骨髓粒系成熟障碍。
  5. 原发性血小板减少性紫癜（ITP）：仅血小板减少，无贫血、白细胞异常，骨髓巨核细胞增多或正常。
  6. 其他恶性肿瘤骨髓转移：如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等，骨髓可见转移瘤细胞，但免疫分型可鉴别。
  7. 类白血病反应：严重感染、中毒、恶性肿瘤等导致白细胞显著增高，但外周血可见中性粒细胞中毒颗粒，骨髓增生活跃但原始细胞不增多，原发病控制后血象恢复。

5. 治疗方案

急性白血病的治疗目标是诱导缓解、巩固强化、维持治疗（ALL）、清除MRD、防治CNSL，最终达到治愈或长期生存。治疗策略因年龄、体能状态、遗传学风险、合并症等因素而异。

5.1 AML的治疗

5.1.1 诱导缓解治疗

目标是快速杀灭白血病细胞，恢复正常造血。

  • 年轻、体能状态良好（<60岁）患者：

    • 标准方案：DA方案（柔红霉素DNR 45-60mg/m²/d × 3天 + 阿糖胞苷Ara-C 100-200mg/m²/d × 7天）。
    • 含中剂量Ara-C的方案：如IA方案（去甲氧柔红霉素IDA + Ara-C），或DA+中剂量Ara-C。
    • 靶向药物联合：对于特定突变患者，可联合靶向药：
      • FLT3突变：联合FLT3抑制剂（如米哚妥林Midostaurin、吉瑞替尼Gilteritinib）。
      • IDH1/2突变：联合IDH抑制剂（如艾伏尼布Ivosidenib、恩西地平Enasidenib）。
      • BCL-2抑制剂：维奈克拉Venetoclax联合阿扎胞苷或低剂量Ara-C（适用于老年或不耐受强化疗患者）。

  • 老年（≥60岁）或体能状态差患者：

    • 低强度方案：阿扎胞苷（75mg/m²/d × 7天）或地西他滨（20mg/m²/d × 5天）单药或联合维奈克拉。
    • 姑息治疗：仅支持治疗或低剂量化疗。

  • 急性早幼粒细胞白血病（APL/M3）的特殊治疗：

    • 诱导缓解：全反式维甲酸（ATRA）+ 三氧化二砷（ATO）是标准方案，治愈率>90%。ATRA 25mg/m²/d分2次口服，ATO 0.15mg/kg/d静脉滴注，直至骨髓完全缓解（CR）。对于高危患者（WBC>10×10⁹/L），可联合蒽环类药物（如柔红霉素）或吉妥单抗。
    • 巩固治疗：ATRA+ATO交替使用，共2-4个周期。
    • 维持治疗：低危患者可维持治疗，高危患者不推荐维持。
    • 合并症处理：诱导期间易发生分化综合征（发热、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、低血压等），需立即停用ATRA/ATO，给予地塞米松10mg q12h，必要时呼吸支持。

5.1.2 巩固强化治疗

诱导缓解后需进一步清除残留白血病细胞，降低复发率。

  • 年轻、体能良好患者：

    • 中/大剂量Ara-C：Ara-C 1-3g/m² q12h × 3-6天，可单用或联合蒽环类药物，共2-4个疗程。
    • 异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：对于中高危患者（如复杂核型、TP53突变、诱导缓解后MRD阳性），应在第一次CR（CR1）后尽早行allo-HSCT。

  • 老年患者：

    • 低强度巩固：阿扎胞苷或地西他滨维持治疗。
    • allo-HSCT：体能状态好、合并症少的老年患者可考虑。

5.1.3 维持治疗

AML一般不进行维持治疗（除M3外），但部分低危患者可考虑阿扎胞苷维持。

5.1.4 复发/难治性AML的治疗

  • 再次诱导化疗：含中剂量Ara-C、氟达拉滨、吉妥单抗等的方案。
  • 靶向治疗：
    • FLT3突变：吉瑞替尼、米哚妥林。
    • IDH1/2突变：艾伏尼布、恩西地平。
    • BCL-2抑制剂：维奈克拉联合方案。
  • allo-HSCT：是唯一可能治愈的手段，需争取再次缓解后移植。
  • CAR-T细胞治疗：CD123、CD33等靶点的CAR-T正在临床试验中。
  • 临床试验：鼓励参加新药临床试验。

5.1.5 支持治疗

  • 感染防治：粒细胞缺乏期预防性使用广谱抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类），发热时及时行血培养、影像学检查，根据药敏调整抗生素。预防性抗真菌治疗（如泊沙康唑、伏立康唑）用于高危患者。预防性抗病毒治疗（如阿昔洛韦）。
  • 成分输血：Hb<60g/L输红细胞，PLT<10×10⁹/L或有出血倾向输血小板。单采血小板输注可减少同种免疫。
  • 防治肿瘤溶解综合征（TLS）：水化、碱化尿液（碳酸氢钠）、别嘌醇或拉布立酶（快速降尿酸）。尤其在高白细胞白血病（WBC>100×10⁹/L）或M3诱导期。
  • 防治DIC：M3患者诱导期需每日监测凝血功能，补充凝血因子（新鲜冰冻血浆、冷沉淀）、抗纤溶药物（氨甲环酸）慎用，必要时肝素抗凝。
  • 中枢神经系统白血病防治：ALL患者常规行鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）+阿糖胞苷（Ara-C）+地塞米松（三联鞘注），高危患者需颅脑放疗。AML患者一般不常规鞘注，但有CNSL高危因素（如高白细胞、单核细胞白血病、绿色瘤）时需预防。
  • 营养支持：高蛋白、高热量饮食，必要时肠内或肠外营养。
  • 心理支持：白血病患者及家属常有焦虑、抑郁，需心理疏导。

5.2 ALL的治疗

ALL的治疗比AML更复杂，需长期维持治疗。

5.2.1 诱导缓解治疗

目标是达到CR（骨髓原始细胞<5%，中性粒细胞绝对值>1.0×10⁹/L，血小板>100×19⁹/L，无髓外白血病）。

  • 儿童ALL：

    • 标准方案：VDLD方案（长春新碱VCR + 柔红霉素DNR + 左旋门冬酰胺酶L-ASP + 地塞米松DXM），CR率>95%。
    • 高危患者：增加剂量或早期强化，如加用环磷酰胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤。

  • 成人ALL：

    • 标准方案：类似儿童方案，但CR率较低（70%-80%），复发率高。
    • Ph+ ALL：必须联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼，可显著提高CR率和生存率。TKI需贯穿整个治疗过程。
    • T-ALL：可加用奈拉滨（Nelarabine）。

5.2.2 巩固强化治疗

  • 儿童ALL：根据危险度分层，进行多疗程强化治疗，包括大剂量MTX、Ara-C、环磷酰胺等。
  • 成人ALL：早期强化，含大剂量MTX、Ara-C、左旋门冬酰胺酶等。Ph+ ALL需持续TKI治疗。
  • allo-HSCT：成人ALL CR1后allo-HSCT是标准治疗，尤其高危患者（如Ph+ ALL、T-ALL、诱导缓解时间>4周、MRD阳性）。儿童高危患者也需allo-HSCT。

5.2.3 维持治疗

  • 儿童ALL：维持治疗2-3年，方案为6-巯基嘌呤（6-MP）+ MTX口服，定期强化。
  • 成人ALL：维持治疗2-3年，方案类似儿童，但剂量需调整。Ph+ ALL需持续TKI维持。

5.2.4 中枢神经系统白血病防治

  • 鞘内注射：所有ALL患者均需常规鞘内注射MTX+Ara-C+DXM，高危患者需增加次数。
  • 颅脑放疗：高危患者（如T-ALL、Ph+ ALL、诊断时WBC>100×10⁹/L）需颅脑放疗（18-24Gy）。

5.2.5 复发/难治性ALL的治疗

  • 再次诱导化疗：含氟达拉滨、Ara-C、左旋门冬酰胺酶等的方案。
  • 靶向治疗：
    • Ph+ ALL：新一代TKI（如普纳替尼Ponatinib）或TKI联合化疗。
    • CD20阳性B-ALL：利妥昔单抗（Rituximab）联合化疗。
    • BCL-2抑制剂：维奈克拉联合化疗（正在研究中）。
  • 免疫治疗：
    • CAR-T细胞治疗：CD19 CAR-T（如Tisagenlecleucel、Axicabtagene ciloleucel）在复发/难治性B-ALL中疗效显著，CR率可达80%-90%，但需警惕细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）。
    • 双特异性抗体：Blinatumomab（CD19/CD3双抗）在复发/难治性B-ALL中有效。
    • 抗体偶联药物：Inotuzumab ozogamicin（CD22抗体偶联细胞毒药物）。
  • allo-HSCT：复发后allo-HSCT是唯一可能治愈的手段。

5.2.6 支持治疗

与AML类似，但需特别注意：

  • 左旋门冬酰胺酶相关毒性：过敏反应、胰腺炎、血栓形成、肝功能损害。使用前需皮试，备好肾上腺素。
  • TKI相关毒性：皮疹、水肿、骨髓抑制、QT间期延长、肝功能损害等。
  • CNSL防治：严格执行鞘内注射计划。

6. 特殊类型与特殊情况

6.1 急性早幼粒细胞白血病（APL/M3）

  • 特点：以早幼粒细胞增生为主，易并发DIC、纤溶亢进，死亡率高。
  • 治疗：ATRA+ATO是标准方案，治愈率高。诱导期需警惕分化综合征和DIC。
  • 例子：一位35岁女性，诊断为M3，WBC 2.5×10⁹/L，PLT 15×10⁹/L，PT、APTT延长，D-二聚体10mg/L（正常<0.5mg/L）。立即给予ATRA+ATO，同时输注血小板、新鲜冰冻血浆，密切监测凝血功能，患者顺利度过诱导期，CR后继续巩固治疗。

6.2 高白细胞白血病（WBC>100×10⁹/L）

  • 特点：易发生白细胞淤滞综合征（呼吸困难、颅内出血、器官梗死）、肿瘤溶解综合征、早期死亡率高。

  • 处理：

    • 紧急白细胞分离术：WBC>100×10⁹/L且有症状时，立即行白细胞单采。

      • 代码示例（白细胞单采流程）：

      ”`python

      伪代码：白细胞单采决策流程

      def leukapheresis_decision(wbc_count, symptoms): if wbc_count > 100 and (respiratory_distress or neurological_symptoms or renal_failure):

        print("立即行白细胞单采术")
  print("同时给予水化、碱化尿液、别嘌醇")
  print("密切监测生命体征、电解质、尿酸")

      else:

        print("可直接开始化疗，但需密切监测")

    # 示例 leukapheresis_decision(150, True) “`

    • 水化、碱化尿液：每日液体量>2000-3000ml/m²，尿pH>7.0。
    • 别嘌醇或拉布立酶：拉布立酶（6mg iv）可快速降低尿酸。
    • 早期化疗：白细胞单采后或同时立即开始化疗，避免肿瘤溶解加重。

6.3 老年AML

  • 特点：体能状态差、合并症多、预后差、耐药率高。
  • 治疗：
    • 体能状态好（ECOG 0-2）：低强度化疗（阿扎胞苷+维奈克拉）或减量强化疗。
    • 体能状态差（ECOG ≥3）：姑息治疗或最佳支持治疗。
    • allo-HSCT：少数体能状态好的老年患者可考虑。

6.4 妊娠合并白血病

  • 处理原则：需血液科、产科、新生儿科多学科协作。
  • 早期妊娠（<12周）：建议终止妊娠后化疗。
  • 中晚期妊娠：可在严密监测下化疗，避免使用致畸药物（如甲氨蝶呤、环磷酰胺），可使用蒽环类、阿糖胞苷、长春新碱等相对安全药物。分娩前后需加强支持治疗。

7. 预后评估与随访

7.1 预后因素

  • AML预后因素：

    • 年龄：年龄越大，预后越差。
    • 体能状态：ECOG评分高预后差。
    • 遗传学异常：
      • 预后良好：t(8;21)、inv(16)、t(15;17)、NPM1突变（无FLT3-ITD）、双等位基因CEBPA突变。
      • 预后中等：正常核型、其他非复杂异常。
      • 预后不良：复杂核型（≥3种异常）、TP53突变、ASXL1、RUNX1突变、FLT3-ITD（高危）、MDS相关改变。
    • 治疗反应：诱导缓解时间>1个疗程、MRD阳性预后差。

  • ALL预后因素：

    • 年龄：儿童（1-10岁）预后最好，<1岁或>60岁预后差。
    • 白细胞计数：B-ALL WBC>30×10⁹/L，T-ALL WBC>100×10⁹/L预后差。
    • 遗传学异常：Ph+ ALL、MLL重排、亚二倍体预后差；ETV6-RUNX1、超二倍体预后好。
    • 免疫表型：T-ALL预后较B-ALL差。
    • 治疗反应：诱导缓解时间>4周、MRD阳性预后差。

7.2 微小残留病（MRD）监测

MRD是指白血病诱导缓解后，用更敏感的方法（流式细胞术、PCR、NGS）检测到的残留白血病细胞，是预测复发的最重要指标。

  • 监测时机：诱导缓解后、巩固治疗后、维持治疗期间。
  • 监测方法：
    • 流式细胞术：检测白血病相关免疫表型（LAIP），灵敏度10⁻⁴-10⁻⁵。
    • PCR：检测融合基因（如BCR-ABL1、PML-RARA）或基因突变（如NPM1），灵敏度10⁻⁴-10⁻⁶。
    • NGS：检测特异性基因突变，灵敏度高。
  • 临床意义：
    • MRD阴性：预后好，复发风险低。
    • MRD阳性：预后差，需调整治疗（如强化化疗、allo-HSCT、靶向治疗）。
  • 例子：一位AML患者，诱导缓解后MRD（流式）阳性（0.1%），立即行allo-HSCT，移植后MRD转阴，长期生存。

7.3 随访

  • 随访内容：血常规、骨髓检查（必要时）、MRD监测、器官功能评估、感染防治、心理支持。
  • 随访频率：CR后第1年每1-2个月1次，第2年每2-3个月1次，以后每3-6个月1次，持续5年或更长。

8. 最新进展与展望

8.1 新药研发

  • AML：

    • BCL-2抑制剂：维奈克拉（Venetoclax）联合方案已成为老年AML的标准治疗，正在探索在年轻患者中的应用。
    • FLT3抑制剂：吉瑞替尼（Gilteritinib）、奎扎替尼（Quizartinib）在复发/难治性FLT3突变AML中疗效显著，也在探索一线联合化疗。
    • IDH抑制剂：艾伏尼布（Ivosidenib）、恩西地平（Enasidenib）在IDH1/2突变AML中有效。
    • TP53靶向药：Eprenetapopt（APR-246）在TP53突变AML中显示出一定疗效。
    • CD47抗体：Magrolimab联合阿扎胞苷在老年AML中显示出潜力。

  • ALL：

    • CAR-T细胞治疗：CD19 CAR-T在B-ALL中疗效确切，正在探索CD22、CD123等新靶点。
    • 双特异性抗体：Blinatumomab已获批用于复发/难治性B-ALL，其他双抗正在研发中。
    • TKI：新一代TKI（如普纳替尼）在Ph+ ALL中疗效更好。
    • 免疫检查点抑制剂：PD-1/PD-L1抑制剂在ALL中的疗效尚待验证。

8.2 精准医疗与个体化治疗

  • 基于遗传学风险的分层治疗：根据基因突变、染色体异常制定个体化治疗方案，如低危患者减少化疗强度，高危患者早期allo-HSCT。
  • MRD指导的治疗调整：MRD阳性患者提前强化治疗或行allo-HSCT，MRD阴性患者可减少化疗强度，降低毒副作用。
  • 靶向治疗：根据基因突变选择靶向药物，如FLT3突变用FLT3抑制剂，IDH突变用IDH抑制剂。

8.3 免疫治疗

  • CAR-T细胞治疗：是复发/难治性B-ALL的革命性疗法，但CRS和ICANS是主要挑战，需优化管理。
  • 双特异性抗体：Blinatumomab可桥接allo-HSCT或作为维持治疗。
  • 抗体偶联药物：Inotuzumab ozogamicin在复发/难治性ALL中有效。

8.4 造血干细胞移植技术改进

  • 减低预处理强度（RIC）：适用于老年或体能状态差的患者。
  • 单倍体相合移植：亲属半相合移植技术成熟，解决了供者来源问题。
  • 脐带血移植：适用于儿童和部分成人患者。
  • 移植后环磷酰胺（PTCy）：有效预防移植物抗宿主病（GVHD）。

8.5 支持治疗进步

  • 抗感染：新型抗真菌药物（如艾沙康唑）、抗病毒药物。
  • 成分输血：辐照血、去白细胞血减少输血反应和GVHD。
  • 营养与心理支持：多学科团队管理。

9. 总结

急性白血病是一种高度异质性的恶性血液病，其诊断和治疗需要多学科协作和个体化策略。从基础概念的掌握，到临床表现的识别，再到实验室检查的精准判读，每一步都至关重要。治疗方案的选择需综合考虑年龄、体能状态、遗传学风险、MRD等因素，目标是实现快速、深度的缓解，并通过巩固强化、维持治疗、allo-HSCT等手段清除MRD，最终达到治愈。随着新药（如BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂、CAR-T）的不断涌现和精准医疗的深入应用，急性白血病的治疗效果显著改善，生存率不断提高。未来，基于基因组学和免疫学的个体化治疗将成为主流，为更多患者带来治愈的希望。

10. 参考文献

  1. Arber DA, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-2405.
  2. Khoury JD, et al. The 2022 WHO classification of tumors of the hematopoietic and lymphoid tissues. Blood. 2022;140(11):1197-1206.
  3. Döhner H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022;140(12):1345-1377.
  4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Myeloid Leukemia (Version 3.2023).
  5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leukemia (Version 2.2023).
  6. Terwilliger T, Abdul-Hay M. Acute lymphoblastic leukemia: a comprehensive review and 2017 update. Blood Cancer J. 2017;7(6):e577.
  7. DiNardo CD, et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive AML. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629.
  8. Maude SL, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448.
  9. 《内科学》（第9版），葛均波、徐永健主编。
  10. 《血液病学》（第2版），张之南、沈悌主编。

免责声明：本指南仅供医学教育和复习参考，不能替代最新的临床指南、专业教材或临床医生的个体化诊疗决策。临床实践中请务必结合患者具体情况和最新循证医学证据进行诊治。